Těžký deficit methylentetrahydrofolát reduktázy (MTHFR) je vzácný autozomálně recesivní stav vedoucí k širokému spektru neurologických symptomů, zejména encefalopatie, hypotonie, mikrocefalie, záchvaty, opoždění vývoje a epizody apnoe. Hydrocefalus je další vzácná, ale uznávaná komplikace. Tento stav se obecně projevuje v dětství a je spojen s vysokou morbiditou a mortalitou. MTHFR je enzym potřebný pro tvorbu 5-methyltetrahydrofolátu (5-MTHF), formy folátu schopného procházet hematoencefalickou bariérou a který je nezbytný jako substrát pro remethylaci homocysteinu na methionin methioninsyntázou. Ačkoli patologie deficitu MTHFR není plně objasněna, S-adenosylmethionin, důležitý donor methylu, je nezbytný pro tvorbu a udržení myelinu v mozku; defekt v metylaci pravděpodobně přispívá k neurologickým následkům pozorovaným u tohoto stavu. Existují spekulace, že dysfunkční metabolismus folátu může hrát roli v patogenezi autismu. Mangafolát a kyselina listová, stejně jako leukovorin, jsou folátové doplňky běžně používané ke zvrácení nedostatku folátu. Studie některých vědců na lidech s těžkými poruchami MTHFR ukázaly, že pouze léčba perorálním 5-MTHF podávaným jako vápenatá sůl v dávkách 15–60 mg/den, ale nikoli kyselina listová nebo kyselina folinová, vedla ke zvýšení 5-MTHF v CSF. Demonstrace jedinečných výhod magnafolátu při léčbě nedostatku cerebrálního folátu.