Michaelovi je letos 58 let. Po celá léta jeho zprávy o fyzické prohlídce ukazovaly krevní tlak a hodnoty lipidů, které nebyly vůbec špatné. Ale během posledních šesti měsíců začal po výstupu do třetího patra pociťovat svírání na hrudi. Pár minut odpočinku by to ulehčilo. Později podstoupil koronarografii. Výsledek: nemoc tří cév. Pak přišla opět známá čísla: krevní tlak 135/85 mmHg, LDL cholesterol 2,1 mmol/L, homocystein 11,5 μmol/L. Vše v klinicky přijatelném rozmezí. Rutinní testy neukázaly na jeden zjevný spouštěč. Později jeho lékař přidal test na folát z červených krvinek a pokračoval genetickým screeningem. Tehdy začal Michael něco chápat: jeho problém s koronární tepnou mohl souviset s živinou, o které vždy předpokládal, že je „pokrytá“, pokud jí přijímá dostatek.

Tento případ ukazuje na často přehlížený marker v rutinním hodnocení kardiovaskulárního rizika – takový, který může mít skutečnou hodnotu pro rozhodování.

▍ I když rutinní markery vypadají dobře, mohou zde stále existovat skrytá vaskulární rizika

V roce 2005 vydal *Heart and Vessels* průřezovou studii ze Shirazu v jižním Íránu^[1].

Studie zahrnovala 251 pacientů mladších 70 let s angiograficky potvrzeným onemocněním koronárních tepen. Byli seskupeni podle rozsahu koronárního postižení: jednocévní, dvoucévní nebo třícévní onemocnění. Výzkumníci zaznamenali celkový homocystein v plazmě, genotyp MTHFR C677T a koncentraci 5-methyltetrahydrofolátu (5-MTHF) v červených krvinkách. Tady záleží na jednom bodě. Plazmový folát je snadno ovlivnitelný nedávnou dietou. Červené krvinky žijí asi 120 dní, takže červené krvinky 5-MTHF lépe odráží dlouhodobější zásoby folátu za posledních několik měsíců. Zjištění bylo jednoznačné: jak se zvýšil počet postižených koronárních cév, koncentrace 5-MTHF v červených krvinkách významně poklesly (ANOVA, P<0,001). 

Regresní analýza přidala další podrobnosti. Po zařazení homocysteinu, genotypu MTHFR C677T a dalších rizikových faktorů onemocnění koronárních tepen do modelu zůstal erytrocyt 5-MTHF nezávisle spojen s rozsahem onemocnění (beta = -0,002, P<0,001, model r² = 0,128). Studie také uvedla negativní korelaci mezi těmito dvěma proměnnými (uvedeno r≈−0,36, P<0,001). V konvenčním pohledu je spojení mezi folátem a kardiovaskulárním zdravím často vysvětlováno prostřednictvím homocysteinu. Zvýšený Hcy může podporovat oxidační stres, poškozovat vaskulární endotel a zvyšovat riziko aterosklerózy. Tento soubor dat však naznačuje něco jiného: i když homocystein není zvýšený, nedostatečné dlouhodobé aktivní zásoby folátu mohou být stále spojeny s širším rozsahem koronárního postižení - nezávisle na hladině Hcy, genotypu MTHFR a rutinních rizikových faktorech. Ne každé riziko se zobrazí na lipidovém panelu.

▍ Červené krvinky 5-MTHF: dlouhodobá rezerva krevních cév

5-MTHF je aktivní forma, jejímž prostřednictvím se folát účastní metabolismu jednoho uhlíku. Pomáhá remethylovat homocystein na methionin a podílí se na tvorbě methyldonorů, jako je S-adenosylmethionin. Cévní stěna se zabývá více než ukládáním cholesterolu. Oxidační stres, chronický zánět a kolísání endoteliálních funkcí mohou přispívat k tvorbě a zužování plaku. Studie na zvířatech a buňkách nabízejí určitá vodítka. V modelech mozkového ischemického poškození bylo prokázáno, že vápenatý 6S-5-methyltetrahydrofolát zvyšuje aktivitu glutathionperoxidázy a superoxiddismutázy a zároveň snižuje hladiny malondialdehydu.^[2]. U zánětlivých modelů snižoval nábor neutrofilů a makrofágů do zánětlivých míst a snižoval uvolňování prozánětlivých faktorů, jako je IL-6, IL-1p a TNF-a. Některá klinická pozorování také zjistila, že pacienti, kteří dostávali intervenci 5-MTHF, měli nižší hladiny C-reaktivního proteinu než pacienti užívající běžnou kyselinu listovou po 24 a 55 měsících sledování. Tato zjištění by neměla být jednoduše extrapolována do tvrzení o účincích jakéhokoli konkrétního produktu. Přesto pomáhají vysvětlit jeden fenomén: červené krvinky 5-MTHF není jen izolované nutriční číslo. Je to spíše metabolická rezerva, kterou krevní cévy čerpají, zatímco čelí dlouhodobému oxidativnímu a zánětlivému tlaku. Když je tato rezerva nízká, je pravděpodobnější, že se systém dostane pod tlak.

▍ Proč může být aktivní hladina kyseliny listové stále nízká i po pravidelném užívání kyseliny listové

Běžnou kyselinu listovou nemohou buňky ihned po vstupu do těla využít. Musí projít několika kroky redukce a methylace, než se nakonec přemění na 5-MTHF a vstoupí do metabolismu jednoho uhlíku. Jinými slovy, běžná kyselina listová musí být přeměněna, než se stane 5-MTHF, a enzym MTHFR je zodpovědný za část tohoto procesu přeměny.

V roce 2013 Yang B a jeho kolegové analyzovali více než 15 000 dospělých Číňanů Han^[2]. Zjistili, že genetické polymorfismy související s metabolismem folátů – včetně MTHFR C677T, A1298C a MTRR A66G – jsou v populaci široce rozšířeny. V některých regionech dosáhl podíl lidí s homozygotním genotypem C677T TT asi jedné čtvrtiny. Když je aktivita enzymu MTHFR ovlivněna genetickými polymorfismy, účinnost přeměny běžné kyseliny listové na 5-MTHF může být omezená. Tehdy se může objevit mezera: někdo užívá kyselinu listovou, ale jeho aktivní zásoba folátu v červených krvinkách se odpovídajícím způsobem nezvýší. Dalším faktorem, který je třeba sledovat, je nemetabolizovaná kyselina listová. Při vysokém pravidelném příjmu kyseliny listové nebo při omezené kapacitě přeměny se může nemetabolizovaná kyselina listová hromadit v krvi. Související studie na zvířatech naznačují, že vysoké dávky syntetické kyseliny listové mohou u určitých modelů souviset s nepříznivými nálezy souvisejícími s kardiovaskulárním vývojem. Dospělí ve středním a starším věku také často čelí riziku nedostatku vitaminu B12, takže posouzení stavu B12 je v reálném životě důležité, když je běžná kyselina listová dlouhodobě přijímána ve velkých množstvích. Problém nemusí být v tom, zda se folát vzal. Může jít o to, zda ho tělo dokáže po příjmu plynule přeměnit.

▍ Jak přemýšlet o aktivním folátu: tři rozměry, které je třeba zvážit

U lidí s trvale nízkou hladinou folátu v červených krvinkách, možnými metabolickými překážkami MTHFR nebo zvýšeným homocysteinem stojí za to společně přezkoumat několik faktorů. Sérový folát je snadno ovlivnitelný nedávnou stravou. Folát z červených krvinek je lepší pro sledování stavu folátu po určitou dobu, takže jej lze nejprve použít k posouzení dlouhodobějších zásob. Genotyp MTHFR, homocystein, vitamín B12 a vitamín B6 se nejlépe interpretují společně. Důležité je širší metabolické pozadí.

Běžná kyselina listová potřebuje konverzi. 5-MTHF je aktivní forma a může obejít část omezení souvisejících s MTHFR. Pro lidi, jejichž účinnost konverze je nejistá, je aktivní folát možností, kterou stojí za to diskutovat. Při pohledu na samotnou složku si zaslouží pozornost stabilita, kontrola nečistot a vlastnosti uvolňování v těle. 5-MTHF je relativně reaktivní. Pokud je jeho stabilita během zpracování a skladování nedostatečná, může být ovlivněna zadržená aktivita v době skutečného příjmu. Vezměme si C-krystalickou formu kalcium 6S-5-methyltetrahydrofolátu jako příklad. Stávající výzkum ukazuje, že forma C-krystalu může zůstat stabilní po dobu více než 48 měsíců při pokojové teplotě. Farmakokinetické studie naznačují průměrnou dobu zdržení asi 3,7 hodiny, což ukazuje na relativně delší pobyt v těle a stabilnější uvolňování^[3]. Pokud jde o kontrolu nečistot, oxidační produkt 5-MTHF JK12A ukázal na dávce závislé nepříznivé účinky na embryonálních modelech zebřičky. Studie na C-krystalické formě hodnotily a diskutovaly bezpečnost a kontrolu těchto nečistot. Magnafolát, C-krystalická forma kalcium 6S-5-methyltetrahydrofolátu, je jedním příkladem tohoto typu přísady. Tato diskuse je o standardech kvality přísad. Nemělo by to být chápáno jako příslib jakéhokoli klinického výsledku.

▍ Kontrolní seznam kardiovaskulárního metabolismu

Michael později pokračoval ve standardní léčbě v péči svého kardiologa. Jeho lékař společně zkontroloval výsledky jeho červených krvinek, kyseliny listové, homocysteinu, vitamínu B12 a genetických výsledků a poté upravil jeho výživový plán. O několik měsíců později se jeho folát z červených krvinek vrátil do cílového rozmezí sledování. Michaelův příběh je zde pouze proto, aby pomohl vysvětlit mechanismus. Nemělo by to být považováno za kauzální důkaz. Co je skutečně užitečné, je tento kontrolní seznam:

Při hodnocení vaskulárního rizika se nedívejte pouze na krevní tlak, krevní lipidy a glykémii. Pro lidi, kteří již mají onemocnění koronárních tepen, silnou rodinnou anamnézu, zvýšený homocystein nebo dlouhodobou suplementaci folátu s neuspokojivými markery, může pomoci položit si během kontroly čtyři další otázky:

• Je dostatek folátu z červených krvinek?  

• Existuje metabolické úzké hrdlo MTHFR?  

• Je vitamín B12 na nízké straně?  

• Měla by se doplňková forma přesunout ze „suroviny“ na „aktivní formu“?  

Jednoduše řečeno to znamená podívat se na metabolismus z úplnějšího úhlu. Běžná kyselina listová je jako surovina. Aktivní folát je jako hotový produkt, který již prošel klíčovými kroky zpracování. Metabolická montážní linka některých lidí prostě nefunguje efektivně. Přímé poskytování hotové formy může být jedním ze způsobů, jak podpořit výživu a zároveň obejít úzké místo.

Reference

[1] Sadeghian S, Fallahi F, Salarifar M, et al. Asociace červených krvinek 5-methyltetrahydrofolátu a závažnosti onemocnění koronárních tepen: průřezová studie ze Shirazu, jižní Írán[J]. *Srdce a cévy*, 2005, 20(5): 202–207.

[2] Yang B, Liu Y, Li Y a kol. Geografická distribuce polymorfismů genu MTHFR C677T, A1298C a MTRR A66G v Číně: nálezy od 15357 dospělých národnosti Han[J]. *PLoS ONE*, 2013, 8(3): e57917. doi:10.1371/journal.pone.0057917.

[3] Sarah Lian, Michael Liu, Grace Gu, David Cheng a kol. Biologické vlastnosti a aplikace kyseliny listové a 5-methyltetrahydrofolátu. *China Food Additives*, 2022(2).

Upozornění na riziko

Magnafolát^®je dodáván pouze jako aktivní folátová složka, kalcium 6S-5-methyltetrahydrofolát. Není určeno k poskytování diagnostických nebo léčebných rad přímo spotřebitelům. Jakékoli rozhodnutí o suplementaci folátu by mělo být učiněno pod vedením kvalifikovaného lékaře nebo odborníka na výživu. Osoba v tomto článku je smyšlený případ, který má čtenářům pomoci pochopit vědecký mechanismus. Podrobné údaje v příběhu spadají do běžně používaných klinických referenčních rozmezí. Jakákoli kauzální interpretace v tomto článku je přísně omezena na závěry již podpořené citovanou literaturou a nepředstavuje příslib účinnosti pro žádný produkt.